El papel de los inhibidores de la DPP4 en el manejo de la DM2

Resumen

La diabetes tipo 2 es una de las principales causas de morbilidad en México, con una prevalencia creciente que alcanzó el 18.3% en 2022. Esta enfermedad se asocia estrechamente con el sobrepeso y la obesidad, así como con alteraciones hormonales y metabólicas que afectan el control glucémico. Entre las opciones terapéuticas disponibles, los inhibidores de la DPP-4 (iDPP4) representan una alternativa eficaz, segura y bien tolerada para el tratamiento personalizado. Su mecanismo de acción favorece la secreción de insulina dependiente de glucosa, reduce la producción hepática de glucosa y mejora el control posprandial, con bajo riesgo de hipoglucemia. Estudios como VERIFY han demostrado su utilidad en pacientes con diagnóstico reciente, con mejor preservación de la función de las células beta. Los iDPP-4 son especialmente valiosos en adultos mayores y pacientes con enfermedad renal crónica, ya que permiten reducir la polifarmacia y facilitar la adherencia terapéutica. Su perfil de seguridad y su versatilidad los posicionan como una herramienta útil en el algoritmo actual de tratamiento de la diabetes tipo 2.

Palabras clave: diabetes tipo 2, tratamiento farmacológico, inhibidores de DPP-4, control glucémico, adultos mayores

 

Abstract

Type 2 diabetes is a leading cause of illness in Mexico, with a rising prevalence that reached 18.3% in 2022. This condition is closely associated with overweight, obesity, and hormonal and metabolic changes that affect glycemic control. Among the available treatments, DPP-4 inhibitors are an effective, safe, and well-tolerated option for personalized care. Their mechanism promotes insulin secretion that depends on glucose levels, reduces glucose production by the liver, and improves postprandial blood sugar control, all while presenting a low risk of hypoglycemia. Studies, such as VERIFY, have demonstrated the benefits of DPP-4 inhibitors in newly diagnosed patients, showing improved preservation of beta-cell function. These inhibitors are particularly valuable for older adults and patients with chronic kidney disease, as they help minimize the number of medications taken and encourage adherence to treatment. Their safety and flexibility make DPP-4 inhibitors a useful addition to the current treatment strategy for type 2 diabetes.

Keywords: type 2 diabetes, pharmacological treatment, DPP-4 inhibitors, glycemic control, older adults

 

Introducción

 

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa uno de los principales problemas de salud pública en México y su prevalencia ha mostrado un incremento alarmante en las últimas décadas. En 1990, se estimaba que el 6% de la población tenía diabetes; sin embargo, de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT), esta cifra aumentó a 12.6% en ediciones anteriores y en la más reciente encuesta de 2022, la prevalencia alcanzó el 18.3%.¹

Este aumento se debe, en parte, a una mejor detección de casos no diagnosticados con anterioridad. La ENSANUT 2022 identificó que aproximadamente 5.8% de la población desconoce que vive con diabetes, lo cual es preocupante, ya que las complicaciones micro y macrovasculares pueden comenzar incluso antes del diagnóstico formal de la enfermedad.²

Además, la diabetes y la obesidad están relacionadas de forma estrecha. Aunque el síndrome metabólico se enfocaba originalmente en alteraciones de la glucosa, en la última década ha habido un cambio hacia un mayor énfasis en el peso corporal. ENSANUT también revela que:

• El 50% de las personas con sobrepeso tiene diabetes
• El 80% de las personas con obesidad vive con diabetes
• El 40% de las personas con diabetes presenta obesidad
• Entre los 40 y 60 años, casi el 50% de los pacientes con diabetes tiene sobrepeso u obesidad¹

Estos datos subrayan la importancia de abordar el exceso de peso en los pacientes con diabetes. Mejorar el control del peso no solo impacta positivamente el perfil metabólico general, sino que también contribuye de manera significativa al control glucémico.³

En paralelo, los avances en la investigación han permitido una mejor comprensión de las vías fisiopatológicas involucradas en la DM2. Hoy sabemos que esta enfermedad no solo implica hiperglucemia y resistencia a la insulina, sino también disfunción en la acción de las incretinas, alteraciones en el tejido adiposo, disfunción de la célula beta y un incremento inapropiado del glucagón y de la producción hepática de glucosa.^4,5

De hecho, la resistencia a la insulina suele ser una de las primeras alteraciones clínicas que se presentan en personas con sobrepeso u obesidad. Con el tiempo, esto puede evolucionar a un estado de prediabetes o culminar en el diagnóstico de DM2.⁶

 

Fisiopatología y mecanismos implicados

 

La investigación en diabetes ha permitido identificar que muchas de las alteraciones metabólicas presentes en la diabetes tipo 2 (DM2) están asociadas con disfunciones en el adipocito y en el metabolismo lipídico. Esto ha llevado a comprender que las complicaciones micro y macrovasculares no se deben solo a la glucotoxicidad, sino también a la lipotoxicidad, así como a una disminución en el efecto de las incretinas, fenómeno presente desde etapas tempranas de la enfermedad.^7,8 La figura 1 muestra las diferentes vías fisiopatológicas descritas en el camino hacia la diabetes.

Las alteraciones en las adipocitocinas, junto con la pérdida del efecto incretina, contribuyen a un entorno inflamatorio, vaciamiento gástrico acelerado, disfunción endotelial e hipercoagulabilidad. Estos factores favorecen la aparición temprana de complicaciones vasculares, incluso antes del diagnóstico formal de DM2.^9,10 La fisiopatología de la DM2 implica múltiples vías y no se limita a la hiperglucemia.

Uno de los primeros defectos es la pérdida de la secreción pulsátil de insulina, lo que compromete la respuesta pancreática posprandial. A esto se suma la reducción de masa de células beta y la acumulación de amiloide pancreático, que agrava el deterioro celular. El exceso de ácidos grasos contribuye tanto a la glucotoxicidad como a la lipotoxicidad.¹¹

La secreción de insulina ocurre en dos fases. La primera, llamada cefálica, es rápida y anticipatoria. La segunda, sostenida, metaboliza el alimento ingerido. Cuando estas fases están alteradas, se afecta la capacidad de respuesta del páncreas y la regulación glucémica se deteriora.¹²

Figura 1. Diferentes vías fisiopatológicas descritas en el camino hacia la diabetes.

Las incretinas son hormonas gastrointestinales que estimulan la secreción de insulina en respuesta a la ingesta, especialmente de carbohidratos. Las principales son el GIP y el GLP-1. Además de sus efectos agudos, promueven la síntesis de insulina y la proliferación de células beta. La enzima DPP-4 degrada rápidamente estas hormonas, por lo que se desarrollaron inhibidores de la DPP-4 (iDPP4) para prolongar su acción.^13-15

En la DM2 también se observa una disminución en la captación de glucosa por el músculo, el hígado y el riñón. La glucosa estimula solo una parte de la secreción de insulina; se estima que el 65% de esta es inducida por incretinas.16 La resistencia a la insulina y el aumento del glucagón incrementan la producción hepática de glucosa, lo que explica la hiperglucemia en ayuno, incluso en prediabetes.¹⁷

Al comparar perfiles metabólicos, los individuos sanos muestran una respuesta rápida y eficiente de glucosa e insulina. En personas con intolerancia a carbohidratos o DM2, la respuesta es más tardía y prolongada, lo que refleja una alteración en la regulación metabólica.¹⁸

 

Algoritmo de tratamiento farmacológico y papel de los iDPP-4

 

Un buen control glucémico puede definirse de forma distinta según la guía clínica consultada. 

La Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) y la Asociación Americana de Diabetes (ADA) consideran como objetivo una HbA1c menor a 7%. Las guías europeas proponen un umbral más estricto, de 6.5%. En México, la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología (SMNE) recomienda una HbA1c menor a 7% o incluso 6.5%, dependien-do de las características del paciente.^19-21

Estas guías también indican cuándo debe iniciarse terapia combinada. Por ejemplo, la AACE sugiere comenzar con combinación de fármacos si la HbA1c está por encima de 7.5% al diagnóstico o si no se alcanza el objetivo meta tras 3 meses de monoterapia con metformina. La ADA propone iniciar terapia combinada cuando el paciente está 1.5% o más por encima del objetivo. La SMNE considera terapia combinada cuando la HbA1c supera 8% o cuando no se logra el control con monoterapia y la glucosa en ayuno es mayor a 250 mg/dL.^19-21

El algoritmo terapéutico de la ADA contempla dos enfoques. Uno prioriza la protección de órganos blanco en pacientes con complicaciones cardiovasculares o renales. El otro se enfoca en el control de peso y el metabolismo, considerando también triglicéridos, colesterol LDL, presión arterial, ácido úrico y masa corporal.²⁰

En esta segunda rama del algoritmo es donde sevubica la mayoría de los pacientes, y donde los inhibidores de DPP-4 (iDPP4) aún tienen un papelvrelevante. Aunque los análogos de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 son preferidos en pacientes convcomplicaciones establecidas por sus beneficiosvcardiovasculares y renales, los iDPP4 siguen siendo útiles, especialmente en quienes no presentan dichas complicaciones y buscan evitar hipoglucemias o tienen limitaciones económicas.^22,23

Metformina continúa siendo la primera línea de tratamiento. Al elegir un segundo agente, deben considerarse factores como el riesgo de hipoglucemia, los efectos sobre el peso corporal y la presencia de enfermedad cardiovascular o renal. Los iDPP4 son bien tolerados, con bajo riesgo de hipoglucemia, y pueden usarse en combinación con otros hipoglucemiantes orales o con insulina a dosis bajas.²²

Estos fármacos inhiben la enzima DPP-4, prolongando la vida media de las incretinas endógenas. Así, favorecen la secreción de insulina dependiente de glucosa, reducen la producción hepática de glucosa, enlentecen el vaciamiento gástrico y disminuyen la apoptosis de las células beta.^15,24 En el cuadro 1 se muestran los distintos fármacos hipoglucemiantes.

Estudios clínicos han demostrado que los iDPP4 pueden reducir la HbA1c entre 0.5 y 1.0 puntos porcentuales.²⁴ Son seguros en adultos mayores, una población con mayor riesgo de hipoglucemia, y también pueden usarse en pacientes con enfermedad renal crónica, ajustando la dosis en casos avanzados.²⁵

 

Cuadro 1. Inhibidores de DPP4 frente a otros hipoglucemiantes orales.

Los iDPP4 pueden combinarse con otros hipoglucemiantes orales de forma segura (cuadro 2). No deben combinarse con análogos de GLP-1, ya que ambos actúan sobre la misma vía y los GLP-1 son más potentes. En pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica, se puede considerar una combinación de metformina con iSGLT2 o GLP-1; si no se alcanza el objetivo, puede añadirse un iDPP4 como tercera opción. También pueden combinarse con sulfonilureas si el costo esuna barrera para el uso de otras terapias.^20,22,25

Cuadro 2. Ventajas de la combinación de iDPP4 con otros hipoglucemiantes orales e insulina.

 

Evidencia clínica y estudios relevantes

 

Los inhibidores de la DPP-4 (iDPP4) han demostrado eficacia en el control glucémico en distintos escenarios clínicos, incluyendo como monoterapia en pacientes que no toleran metformina y como parte de terapias combinadas con otros hipoglucemiantes orales o insulina. También son una opción adecuada para personas con enfermedad renal crónica, adultos mayores o pacientes que practican ayuno intermitente, dada su buena tolerancia y bajo riesgo de hipoglucemia.^28,29

Diversos estudios han evaluado su efectividad en la vida real y en poblaciones específicas, incluyendo pacientes latinoamericanos y mexicanos. Uno de los estudios más relevantes es el ensayo clínico VERIFY, en el cual participó México. Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, con seguimiento a 5 años, en personas con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, sin tratamiento previo o con menos de 3 meses usando metformina.²⁸

Los participantes fueron asignados a dos grupos: uno con terapia combinada desde el inicio (metformina más vildagliptina) y otro con monoterapia con metformina. El objetivo primario fue evaluar el tiempo hasta la falla del tratamiento inicial, definida como la imposibilidad de alcanzar el control glucémico a pesar del uso de la dosis máxima tolerada. Los resultados mostraron una reducción del 49% en la tasa de falla del tratamiento en el grupo con combinación temprana y una reducción del 26% en la falla secundaria tras el cambio de tratamiento.²⁸

Además, se observó una mejor preservación de la función de las células beta pancreáticas en los pacientes que iniciaron con combinación temprana, medida mediante el índice HOMA-ß. Estos pacientes mostraron mejoría en la funcionalidad y el volumen de las células beta, mientras que en el grupo con monoterapia se observó un deterioro progresivo. El tiempo medio hasta la falla funcional fue de 36 meses en monoterapia y se extendió hasta cerca de 5 años con tratamiento combinado.²⁸

Un análisis adicional reveló que el 75% de los pacientes tratados desde el inicio con vildagliptina y metformina alcanzaron una HbA1c menor a 6.5% en 3 meses, frente al 54 % en el grupo de metformina sola. Asimismo, en pacientes con diagnóstico reciente, se reportó una reducción promedio de HbA1c de 1.6% a las 12 semanas y de 1.9% a los 6 meses, con mantenimiento posterior del control metabólico.²⁸

Estos hallazgos refuerzan la utilidad clínica de los iDPP4, especialmente cuando se emplean de forma oportuna como parte de una estrategia terapéutica temprana y personalizada.

 

Uso en adultos mayores y consideraciones específicas

 

Los inhibidores de la DPP-4 siguen siendo una opción terapéutica útil en el manejo de la diabetes tipo 2, particularmente en adultos mayores. Esta población suele presentar mayor fragilidad y un riesgo más alto de hipoglucemia, por lo que se requieren tratamientos con buen perfil de seguridad.^29,30

Estudios clínicos han evaluado la seguridad de los iDPP4 en adultos de 75 años o más, con un seguimiento de 24 semanas. No se reportaron episodios de hipoglucemia confirmada y la incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves relacionados con el tratamiento y la mortalidad fue menor en comparación con otros antidiabéticos orales.³⁰

En otro estudio, se comparó el uso de vildagliptina (100 mg diarios) con metformina en personas mayores de 65 años. Aunque metformina logró una mayor reducción en las concentraciones de HbA1c, vildagliptina también mostró buenos resultados en el control glucémico, con menor riesgo de efectos adversos. Esto resalta la importancia de ofrecer tratamiento activo y oportuno, independientemente de si se elige monoterapia o combinación, para evitar la inercia clínica.³¹

Entre los beneficios de los iDPP4 en esta población destacan el bajo riesgo de hipoglucemia, la posibilidad de reducir la polifarmacia y la facilidad en el ajuste de dosis. Existen formulaciones combinadas (p. ej., vildagliptina con metformina) que facilitan la adherencia, pero también se pueden administrar por separado para adaptar mejor la dosis en adultos con limitaciones funcionales o sensibilidad gastrointestinal.³¹

En términos de eficacia, los iDPP4 pueden lograr una reducción de hasta 0.9 puntos porcentuales en la HbA1c en adultos mayores, lo cual es clínicamente significativo y comparable con otros fármacos de primera línea, pero con mayor seguridad y tolerancia en esta población.³²

 

Conclusión

 

Elegir un inhibidor de la DPP-4 es una decisión adecuada en muchos escenarios clínicos por su eficacia en el control glucémico y su perfil de seguridad. Estos fármacos permiten reducir tanto la glucosa en ayuno como la posprandial, tienen bajo riesgo de hipoglucemia y son neutros en cuanto al peso, aunque en algunos casos pueden contribuir a una ligera pérdida de peso. Son seguros en pacientes con comorbilidades, bien tolerados en adultos mayores y favorecen la adherencia al tratamiento, especialmente cuando se utilizan en esquemas combinados que reducen el número total de medicamentos.

La selección del tratamiento debe basarse en las características individuales del paciente. En personas con diagnóstico reciente, sin complicaciones microvasculares o macrovasculares, un inhibidor de la DPP-4 puede ser una excelente opción, en especial si se trata de un adulto mayor o de alguien con sobrepeso leve. Por otro lado, si el paciente tiene obesidad marcada (IMC mayor a 30 kg/m2), puede ser más adecuado optar por un análogo de GLP-1, dada su mayor eficacia en la reducción de peso.

En todo caso, es fundamental actuar de forma oportuna, evitar la inercia terapéutica y seleccionar el tratamiento con base en el perfil clínico del paciente. Mejorar el efecto incretina con un inhibidor de la DPP-4 puede ser un paso clave para alcanzar el control glucémico deseado y preservar la función de las células beta pancreáticas.

 

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