Dolor e inflamación: el papel actual de celecoxib

Resumen

 

Celecoxib, un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con acción selectiva sobre la COX-2, ha mantenido un alto perfil de eficacia y seguridad desde su incursión como terapia analgésica y en otras condiciones que cursan con alta actividad inflamatoria mediada por la COX-2. Su alta selectividad COX-2 le aleja de eventos gastrointestinales adversos, y recientemente múltiples evidencias han demostrado que tampoco presenta diferencias significativas en comparación con placebo y otros AINE no selectivos en cuanto a eventos adversos (EA) cardiovasculares. Además de su alta eficacia analgésica y su utilidad en enfermedades crónicas que cursan con inflamación intensa, recientemente se ha utilizado como tratamiento adyuvante y neoadyuvante en algunos tipos de cáncer.

 

Palabras clave: celecoxib, COX-2, antiinflamatorios no esteroideos, AINE, artritis reumatoide, osteoartritis, migraña, dolor agudo, cáncer

 

Abstract

 

Celecoxib is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that selectively inhibits COX-2. Since its introduction as an analgesic, it has demonstrated strong efficacy and safety in treating various conditions associated with high COX-2-mediated inflammatory activity. Its targeted action on COX-2 helps to reduce the risk of gastrointestinal side effects. Recent studies indicate that celecoxib does not significantly differ from placebo or other non-selective NSAIDs regarding cardiovascular adverse events. In addition to its proven analgesic effectiveness and its role in managing chronic conditions with severe inflammation, celecoxib is now also being explored as an adjunct treatment in adjuvant and neoadjuvant therapies for certain types of cancer.

 

Keywords: celecoxib, COX-2, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, migraine, acute pain, cancer

 

Introducción

 

El dolor, la inflamación y la hipertermia son síntomas que se presentan en múltiples enfermedades. En particular, el dolor —agudo y crónico— es el principal motivo para acudir a los servicios de salud, lo cual ocurre prácticamente a cualquier edad. Este hecho marca importantes retos para el médico; en primer término, mitigarlo y, en segundo, determinar la causa cuanto antes, intervenir y, en la medida de lo posible, evitar su progresión.

 

La International Association for the Study of Pain (IASP) redefinió el dolor en 2020 como “Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con, o similar a, un daño tisular real o potencial.”¹ Al ser una sensación subjetiva, se han implementado recursos para su ponderación, tal y como la Escala Visual Análoga (EVA), que sirve para tener un valor inicial y valores subsecuentes que orientan sobre la evolución de la enfermedad y la eficacia del tratamiento establecido.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) han marcado un hito en la medicina moderna: son analgésicos y antiinflamatorios, se asocian al control térmico y, recientemente, a varios de ellos se les ha asociado un mayor número de efectos adyuvantes, en particular ante el dolor crónico y el cáncer. Este es el caso de celecoxib.

 

Mecanismo general de acción de los AINE

 

Los AINE ejercen sus efectos analgésicos mediante la inhibición de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, lo que limita la síntesis de prostanoides. Los productos de la COX, la prostaglandina E₂ (PGE₂) y la prostaglandina I₂ (PGI₂), sensibilizan los nociceptores al activar sus receptores EP e IP, lo que conduce a la fosforilación dependiente de PKA de los canales iónicos neuronales, como el canal del receptor de potencial transitorio vanilloide 1 (TRPV1). En la fase inicial de la inflamación, los prostanoides son sintetizados y liberados por los neutrófilos y macrófagos. Es durante esta fase que los prostanoides ejercen sus funciones proalgésicas, pero también estos prostanoides parecen mediar la resolución de la inflamación. Estas observaciones cuestionan el concepto de que la PGE₂ en particular sea un mediador lipídico estrictamente proinflamatorio y proalgésico, destacando su papel en los procesos inflamatorios iniciales que posteriormente desencadenan la resolución de la inflamación. La regulación positiva transitoria de las respuestas inflamatorias mediadas por neutrófilos protege contra la transición al dolor crónico.²

 

Celecoxib

 

Los AINE se recetan con frecuencia para aliviar los síntomas de la artritis. Los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX)-2 (coxib) se desarrollaron como analgésicos alternativos para minimizar la toxicidad gastrointestinal de los AINE no selectivos, que hasta hace poco se consideraban capaces de reducir los riesgos cardiovasculares.³

 

Celecoxib fue el primer coxib introducido en la práctica clínica. A sus dosis recomendadas de 200 o 400 mg/día, es tan eficaz para el tratamiento sintomático como los AINE convencionales y algunos otros coxibs y puede reducir significativamente los eventos gastrointestinales, hecho que le confiere ventajas terapéuticas.³

 

Uso clínico de celecoxib

 

Celecoxib está indicado ante diferentes situaciones de enfermedad, agudas y crónicas, entre las que destaca el alivio de los síntomas derivados del proceso inflamatorio, con el fin de abatir el dolor, mitigar la rigidez y mejorar la calidad de vida. Esto es particularmente importante en enfermedades crónicas muy frecuentes que cursan con dolor y menoscabo de la calidad de vida, como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la lumbalgia y la espondilitis anquilosante, entre otras. Esto también es importante en el dolor agudo, incluido el asociado con lesiones o procedimientos médicos/dentales, cólicos menstruales (dismenorrea primaria) y migraña aguda.⁴

En presentación de tabletas de 200 mg, la dosis recomendada oscila entre 200 y 400 mg al día, teniendo precauciones en adultos mayores que pesen menos de 50 kg, así como en pacientes que presenten enfermedad hepática o renal avanzada y a dosis media si se utiliza en conjunto con fármacos que utilizan la vía CYP2C9, como fluconazol.⁴

 

Como ya se señaló, celecoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 que proporciona efectos antiinflamatorios y analgésicos además de ser una terapia eficaz ampliamente utilizada para tratar la osteoartritis (OA) de la rodilla (gonartrosis).⁵ Particularmente en la OA se ha sugerido que la PGE2 actúa catabólicamente e induce la degradación del cartílago al inhibir la síntesis de proteoglicanos y estimular la degradación de la matriz, lo que induce a condrosenescencia. Con base en esta fisiopatología, el uso de celecoxib confiere un efecto condroprotector mediante la reducción de la inflamación y la expresión de las enzimas proteolíticas. Una única inyección en bolo de celecoxib mostró un efecto protector contra la degeneración del cartílago en un modelo en rata con OA.⁶

 

Celecoxib ha demostrado eficacia en otras condiciones, como analgesia pre y posoperatoria en procedimientos quirúrgicos cruentos, como la artroplastia de cadera. En un ensayo clínico se evidenció un resultado analgésico eficaz y mayor satisfacción de los pacientes sometidos a artroplastia total de cadera.⁷

 

Celecoxib también ha demostrado eficacia y seguridad en el tratamiento de la migraña aguda, con o sin aura. En un ensayo clínico de fase III, aleatorizado frente a placebo, se utilizó la formulación de celecoxib en solución (4.8 mL, equivalente a 120 mg), la cual resultó significativamente más eficaz que placebo en el control del cuadro agudo y con una baja tasa de eventos adversos gastrointestinales emergentes derivados del tratamiento. Se concluyó que la solución oral de celecoxib puede ofrecer una alternativa conveniente a los tratamientos actualmente disponibles.⁸

 

Seguridad de celecoxib

 

A menudo se considera que los AINE selectivos de la COX-2 tienen un mayor potencial de efectos adversos cardiovasculares, mientras que los inhibidores no selectivos de la COX se asocian con un mayor riesgo gastrointestinal. En algún momento, varias guías clínicas preconizaron que naproxeno era el AINE con el mejor perfil de seguridad cardiovascular; sin embargo, la evidencia actual demuestra que este tiene un peor perfil de seguridad que los AINE selectivos de la COX-2.⁹

 

Según los perfiles farmacocinéticos, podemos suponer que las dosis deben administrarse con mayor moderación en el tiempo para los AINE liposolubles (ibuprofeno, acemetacina y naproxeno) tanto en pacientes ancianos como en obesos, debido a la duración de acción prolongada prevista de estos AINE.⁹

 

A la luz de evidencias recientes, en pacientes jóvenes, en pacientes con dolor agudo o con gastritis sintomática activa y/o crónica, los inhibidores selectivos de la COX-2, como celecoxib, pueden resultar una mejor opción.⁹

 

En la literatura se mantiene el debate sobre la seguridad de los AINE. Por ejemplo, el metaanálisis de Salpeter et al. sugiere que los AINE no selectivos no tuvieron un efecto significativo sobre los eventos cardiovasculares ni en la mortalidad en varios ensayos clínicos y que naproxeno no tuvo un efecto adverso ni cardioprotector significativo. Por su parte, Kearny et al. destacaron que diclofenaco e ibuprofeno mostraron asociación con alto riesgo cardiovascular, a diferencia de naproxeno.³

 

Ante estas controversias, Cheng et al. realizaron un metaanálisis seleccionando 20 ensayos específicamente sobre celecoxib en artritis reumatoide (AR) y osteoartritis (OA). Sus objetivos primarios fueron la mortalidad (por todas las causas), la mortalidad cardiovascular, el infarto del miocardio y la enfermedad vascular cerebral. Concluyeron que, en general, celecoxib no aumenta significativamente los eventos cardiovasculares en comparación el placebo y que, de hecho, disminuye ligeramente el riesgo de mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular en comparación con los AINE no selectivos. Estos hallazgos podrían demostrar su seguridad en pacientes con AR y OA. Su conclusión coincide básicamente con los resultados del ensayo PRECISION, en el que se demostró que celecoxib no resulta inferior comparado con naproxeno e ibuprofeno en cuanto a muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. Estas observaciones también coinciden con un estudio observacional prospectivo realizado en Japón que evaluó el riesgo cardiovascular entre celecoxib y los AINE no selectivos en pacientes con AR y OA. Este metaanálisis evidenció que celecoxib no aumenta el riesgo cardiovascular en comparación con los AINE no selectivos comunes y placebo, y por lo tanto confirmó que celecoxib se puede prescribir de forma segura en dosis aprobadas a pacientes con AR u OA como AINE de primera línea. Sin embargo, se requieren datos de seguridad, considerando el uso prolongado o a dosis altas. El resultado sigue siendo incierto en pacientes tratados con aspirina y en pacientes con enfermedades cardiovasculares establecida

 

Evidencias de celecoxib en cáncer

 

Cáncer

 

Varios reportes en la literatura científica, con base en ensayos clínicos y metaanálisis, señalan la alta factibilidad de que los inhibidores de la COX-2 sean fármacos anticancerígenos prometedores, favoreciendo la eficacia terapéutica.¹¹

 

Un importante mediador de la inflamación es el gen que induce la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Actualmente se ha establecido que la COX-2 es una importante diana molecular para las terapias anticancerígenas. La COX-2 se sobreexpresa de forma crónica en varias de estas situaciones clínicas.¹⁰

 

Numerosos estudios han informado sobre la eficacia quimiopreventiva de celecoxib en diversas lesiones precancerosas y tipos de cáncer, incluidos los pólipos de colon, los adenomas colorrectales, el cáncer de pulmón y el cáncer de próstata. Ye et al. realizaron un metaanálisis sobre la eficacia quimiopreventiva de celecoxib y señalaron que la combinación de celecoxib con terapia adyuvante prolonga la supervivencia global, en tanto que con terapia neoadyuvante mejora la tasa de respuesta objetiva. Por lo tanto, la terapia oncológica combinada con celecoxib podría ser una estrategia terapéutica prometedora.¹¹

 

Hepatocarcinoma

 

Los inhibidores de la COX-2 pueden actuar mediante mecanismos antiangiogénicos, antiinflamatorios y proapoptóticos para promover sus efectos antitumorales. La combinación de celecoxib con sorafenib actúa de forma sinérgica, reduce la viabilidad celular, la proliferación celular y la formación de colonias e induce la apoptosis en las células de carcinoma hepatocelular.¹⁰

 

Conclusiones

 

Son múltiples las enfermedades en las que la inflamación determina la presencia de dolor y de merma importante en la calidad de vida. Contar con los AINE para su tratamiento es muy ventajoso. Como la mayoría de los medicamentos, el uso prolongado de los AINE expone a los pacientes a EA, sobre todo a afectación gastrointestinal. Los COX-2 selectivos se han asociado con EA cardiovasculares, mas no con EA gastrointestinales; estos puntos siguen siendo tema de debate.

 

Con el paso del tiempo se han generado múltiples evidencias —estudios originales y metaanálisis— sobre la eficacia y seguridad de celecoxib, demostrando que no resulta inferior a otros AINE no selectivos en cuanto a los EA GI, ni generando trastornos cardiovasculares significativamente distintos a los AINE no selectivos.

 

Recientemente se ha utilizado celecoxib en terapias adyuvantes contra varios tipos de cáncer, incluido el hepatocarcinoma, esto debido a su alta selectividad COX-2, enzima que participa muy activamente en varios tipos de cáncer que cursan con un importante proceso inflamatorio. Este es un campo muy prometedor, dado que algunos investigadores atribuyen utilidad preventiva a celecoxib.

 

Referencias

 

1. Raja S, Carr DB, Milton Cohen M, Finnerup NB, Flor H, Stephen G, et al. The Revised IASP definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain 2020;161(9):1976–82.
2. Sisignano M, Geisslinger G. Rethinking the use of NSAIDs in early acute pain. Trends Pharmacol Sci 2023;44(4):193-5.
3. Cheng BR, Jia-Qi C, Zhang XW, Gao QY, Li WH, Yan LJ, et al. Cardiovascular safety of celecoxib in rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2021;16(12):e0261239. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261239
4. IPP
5. Park YB, Kim JH. Efficacy and Safety of Celecoxib and a Korean SYSADOA (JOINS) for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med 2025;14:1036. https://doi.org/10.3390/jcm14041036.
6. Haartmans MJJ, Timur UT, Emanuel KS, Caron MMJ, Jeuken RM, Welting TJM, et al. Evaluation of the Anti-Inflammatory and Chondroprotective Effect of Celecoxib on Cartilage Ex Vivo and in a Rat Osteoarthritis Model. Cartilage 2022;3:1-12.
7. Pu Ch, Jiang X, Sun Y, Lin H, Li S. Efficacy and safety between early use and late use of celecoxib in hip osteoarthritis patients who receive total hip arthroplasty: a randomized, controlled study. Inflammopharmacology 2021:29:1761–8. doi.org/10.1007/s10787-021-00880-1
8. Lipton RB, Munjal S, Tepper SJ, Iaconangelo C, Serrano D. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Efficacy, Tolerability, and Safety of Celecoxib Oral Solution (ELYXYB) in Acute Treatment of Episodic Migraine with or without Aura. J Pain Res 2021;14:2529–42.
9. Ribeiro H, Rodrigues I, Napoleão L, Lira L, Marques D, Veríssimo M, et al. Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), pain and aging: Adjusting prescription to patient features. Biomed Pharmacother 2022;150. doi.org/10.1016/j.biopha.2022.112958
10. Cervello M, Bachvarov D, Lampiasi N, Cusimano A, Azzolina A, et al. Novel Combination of Sorafenib and Celecoxib Provides Synergistic Anti Proliferative and Pro-Apoptotic Effects in Human Liver Cancer Cells. PLoS ONE 2013;8(6): e65569. doi:10.1371/journal.pone.0065569
11. Ye SY, Li, JY, Li TH; Song YX, Sun JX, Chen XW, et. The Efficacy and Safety of Celecoxib in Addition to Standard Cancer Therapy: A Systemati Review and Meta-Analysis of Randomized
12. Controlled Trials. Curr. Oncol 2022;29;6137–53. https:// doi.org/10.3390/curroncol29090482