Neuropatía diabética

Resumen

 

La neuropatía diabética es la complicación neurológica más frecuente de la diabetes mellitus y afecta hasta la mitad de los pacientes a lo largo de su vida. Se origina por hiperglucemia sostenida y variabilidad glucémica, que inducen estrés oxidativo y daño axonal en fibras sensitivas, motoras y autonómicas. El diagnóstico se basa en la exploración clínica, apoyada por herramientas como el monofilamento y el Michigan Neuropathy Screening Instrument. El tratamiento requiere control glucémico estable y corrección de alteraciones metabólicas, junto con fármacos dirigidos a los síntomas. El ácido alfa-lipoico es útil en síntomas negativos, mientras que pregabalina y otros gabapentinoides son de primera elección para el dolor neuropático. Una titulación adecuada y la combinación de agentes pueden optimizar la respuesta. El reconocimiento temprano y la intervención específica mejoran la calidad de vida de los pacientes con neuropatía diabética.

 

Palabras clave: neuropatía diabética, pregabalina, dolor neuropático, ácido alfa-lipoico, control glucémico

 

Abstract

 

Diabetic neuropathy is the most common neurological complication associated with diabetes mellitus, affecting nearly half of patients during their lifetime. This condition arises from prolonged high blood sugar levels and fluctuations in blood glucose, which lead to oxidative stress and damage to sensory, motor, and autonomic nerve fibers. Diagnosis primarily relies on clinical evaluation and is supported by tools such as the monofilament test and the Michigan Neuropathy Screening Instrument. Effective management focuses on maintaining stable blood sugar levels and addressing any metabolic disturbances, along with symptom-oriented pharmacological treatment. Alpha-lipoic acid has been shown to be beneficial for alleviating negative symptoms, while pregabalin and other gabapentinoids are considered first-line medications for neuropathic pain. Proper dosage adjustments and combinations of these agents can enhance treatment outcomes. Early detection and individualized treatment plans can significantly improve the quality of life for patients suffering from diabetic neuropathy.

 

Keywords: diabetic neuropathy, pregabalin, neuropathic pain, alpha-lipoic acid, glycemic control

 

Introducción

 

La neuropatía diabética (ND) es el daño al nervio periférico que ocurre como consecuencia de una disponibilidad incrementada de la glucosa extracelular (es decir, se trata del daño al nervio por hiperglucemia). Si bien el término ND es el más usado desde hace décadas, en la actualidad se sabe que es relativamente impreciso, debido a que la hiperglucemia en rango no diabético también puede dañar al nervio periférico por los mismos mecanismos bioquímicos que en la diabetes mellitus. Así que un término más correcto podría ser el de “neuropatía disglucémica”, pues ocurre en entre el 2 y el 10% de los casos de prediabetes.

 

La ND es la complicación crónica más frecuente de la diabetes mellitus. Por lo tanto, es un padecimiento muy común en la población global, aun cuando afecta a la subpoblación de los humanos que viven con diabetes mellitus. Se estima que más del 50% de los pacientes con diabetes tendrán en algún momento de sus vidas alguna de las formas clínicas de ND, ya sea somática o autonómica. Esta incidencia varía ampliamente en relación con el grado de control glucémico, huella lipidómica (alteraciones en lípidos) y miocrobiótica (microbiota intestinal), así como de otros trastornos metabólicos que afectan al nervio periférico. Variables como la edad, tiempo desde el diagnóstico de la diabetes mellitus, estatura, enfermedad renal crónica, concentración de algunas vitaminas, tabaquismo y alcoholismo también modifican la frecuencia y gravedad del daño al nervio periférico.

 

Es importante recordar que en la práctica clínica, la neuropatía diabética afecta a la mitad de los pacientes con diabetes en algún momento de su vida, en especial si el control glucémico es inadecuado.

 

Clasificación

 

La diabetes mellitus afecta de forma directa al sistema nervioso periférico (SNP) y de forma indirecta al sistema nervioso central (SNC). La ND puede afectar tanto a las fibras mielinizadas (también llamadas “fibras gruesas”) como a las no mielinizadas (también llamadas “fibras delgadas”), por lo que se involucran funciones sensitivas (síntomas positivos y negativos), motoras y autonómicas, con varias presentaciones clínicas (fig. 1), que se clasifican en ND somática (polineuropatía diabética distal simétrica, mononeuropatía, mononeuropatía múltiple, radiculopatías no compresivas y radiculoplexopatías) y autonómica (neuropatía autonómica cardiaca, gastroparesia diabética, vejiga neurogénica, disfunción eréctil, trastornos pupilares, alteraciones sudomotoras, entre otros síndromes) (cuadro 1). El síndrome clínico más común es el de polineuropatía distal simétrica de predominio sensitivo, con el típico patrón clínico dependiente de longitud (es decir, en el que los nervios más largos, que son los de las extremidades inferiores, se afectan primero y más gravemente que los de las superiores).

 

 

 

Figura 1. Clasificación sindromática de las formas de neuropatía diabética.

 

 

 

Cuadro 1. Clasificación de la neuropatía diabética.

 

Mecanismos

La etiopatogenia del daño que sufren los nervios periféricos en la ND es parcialmente comprendida, pues obedece a factores detonantes y modificadores que interactúan de forma compleja para que se geste el daño del nervio. No obstante, se han descrito de forma consistente mecanismos que permiten comprender mejor el origen del padecimiento. Así, las alteraciones metabólicas que llevan a la ND son consecuencia directa del exceso de glucosa en el interior del nervio periférico y las células de Schwann (en las fibras gruesas o mielinizadas,) debido a que estos no expresan GLUT4, por lo que no requieren de insulina para la captación de glucosa, lo que genera una excesiva disponibilidad de esta molécula que satura y trastorna vías metabólicas y de señalización intracelular que ulteriormente originan la disfunción celular y el daño el nervio periférico (fig. 2). No se ha demostrado que estos mismos trastornos ocurran a nivel del SNC, por lo que es posible que operen mecanismos de defensa en este y que no ocurran en el SNP, o bien, esta vulnerabilidad del nervio periférico es debido a la longitud de los axones, que imponen un desafío mayor para la nutrición y el mantenimiento de sus funciones.

 

Figura 2. Esquematización de la alteración diferencial del microambiente celular por exceso de glucosa en la diabetes mellitus.

 

No obstante que la ND es un trastorno adquirido por descontrol metabólico, también tiene influencia genética (es decir, es un trastorno genético-ambiental). Polimorfismos en los genes ACE, GPx‐1 y MTHFR cuentan con información reproducible respecto a su influencia en la incidencia de la ND. Los genotipos de riesgo para ND se distribuyen de forma diferente en los distintos grupos humanos, obedeciendo a factores étnicos específicos (es decir, distintos “sets” de polimorfismos genéticos afectan a las distintas poblaciones humanas).

 

Independientemente de esto, los mecanismos bioquímicos que median el origen y la magnitud de las distintas formas de ND son la vía de la poliol-aldosa reductasa, la alteración del potencial de óxido-reducción, la vía del diacilglicerol-proteína cinasa C y la glucación (llamada erróneamente glucosilación no enzimática) (fig. 3).

 

Figura 3. Diagrama de los mecanismos bioquímicos que median el daño al nervio periférico en la neuropatía diabética.

 

Daño axonal

 

Neuropatía diabética

 

La hiperglucemia crónica genera daño axonal.

En un principio este daño axonal es reversible, pero puede existir pérdida irreversible de axones, que se manifiesta en 70% de los casos con alteraciones en los estudios neurofisiológicos.

 

Relativamente reciente es el hallazgo de que, adicional a la hiperglucemia, la variabilidad glucémica (fluctuaciones en la amplitud entre las glucemias más bajas y las más altas durante el día) es un factor muy poderoso que modifica la extensión y magnitud de la ND.

Cabe mencionar que la hiperglucemia sostenida y las variaciones bruscas de glucosa generan estrés oxidativo y daño axonal.

 

Diagnóstico

 

El diagnóstico de la ND comienza con el reconocimiento de uno o más patrones clínicos. Es muy importante recordar que para cuando ya son clínicamente identificables las manifestaciones clínicas del daño en fibras gruesas (mielinizadas), es decir, cuando ya hay alteraciones en la sensibilidad exteroceptiva y propioceptiva con/sin alteraciones motoras, ya es un hecho que existe daño en las fibras finas (no mielinizadas). Es decir, aunque el síndrome clínico dominante es uno, lo más probable es que existan síndromes adicionales que debemos investigar.

 

La mayoría de los síndromes de neuropatía diabética pueden ser identificados o descartados con la anamnesis y el examen físico (con énfasis en el examen neurológico). No obstante, se han diseñado instrumentos (escalas clinimétricas) que sistematizan lo importante del interrogatorio y el examen físico para la identificación de la ND, especialmente la polineuropatía distal simétrica. Entre los instrumentos más robustos tenemos el instrumento de detección de neuropatía de Michigan (MNSI), puntuación clínica de Toronto para la neuropatía (TCNS), puntuación de la discapacidad por neuropatía (NDS) y la escala de neuropatía temprana de Utah (UENS), entre otros. Estos instrumentos identifican y estadifican a la ND, pero es de suma importancia para la elección del tratamiento, el reconocimiento de los síntomas sensitivos negativos (de disminución de función) y positivos (de excesiva y distorsionada función), como sigue:

 

•          Síntomas sensitivos positivos: parestesias, disestesias, alodinia, hiperpatía

•          Síntomas sensitivos negativos: hipoestesia (↓ sensibilidad), hipopalestesia (↓ percepción vibratoria), hipotermoalgesia (↓ sensibilidad a temperatura/dolor), hipobatiestesia (↓ percepción de peso/profundidad)

 

Algunos pacientes requerirán la objetivación de sus diagnósticos con pruebas neurofisiológicas, de laboratorio, de imagen o de gabinete. Estos estudios están encaminados a descartar otras causas que expliquen o modifiquen la expresión clínica del daño al nervio periférico, así como documentar la existencia, extensión y/o magnitud del síndrome. Algunos de los recursos neurofisiológicos de diagnóstico que se pueden usar, seleccionados según el síndrome clínico de sospecha, son:

 

•          Electroneurografía (neuroconducciones)

•          Electromiografía

•          Respuesta sudomotora (SUDOSCAN)

•          Umbrales sensitivos (QST)

•          Prueba cuantitativa de reflejo sudomotor axonal (QSART)

•          Monitoreo electrocardiográfico Holter de 24 h

•          Monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA)

•          Respuesta simpática de la piel

•          Variabilidad de la frecuencia cardiaca en posiciones sedente y bipedestación

•          Finometría

 

No todos los pacientes requieren estudios neurofisiológicos y no todos estos recursos están disponibles localmente, por lo que es fundamental hacer una buena práctica clínica basada en una anamnesis y un examen físico minuciosos, así como una buena estrategia de descarte de causas alternativas. A los médicos de primer contacto se les recomienda que utilicen principalmente MNSI y monofilamento de 10 g como herramientas prácticas.

 

Es muy importante mencionar que el daño al SNP que ocurre en la ND es de predominio sensitivo. Sí que existen alteraciones en nervios motores, pero estas son usualmente leves (salvo en la amiotrofia diabética) y suelen no afectar grandemente la marcha y mucho menos la fuerza de las extremidades superiores. Así que, cuando exista falla motora grave o de predominio en miembros superiores, se debe buscar una causa alternativa (como trastornos inmunomediados).

 

Tratamiento

 

La base del tratamiento es el control glucémico estable enfocado no solo en el alcance de la normoglucemia, sino a expensas de una mínima variabilidad glucémica. Además, deben ser corregidas otras alteraciones metabólicas asociadas, como la hipertrigliceridemia, hiperuricemia, enfermedad renal crónica, hipercolesterolemia y la disbiosis intestinal.

 

Para el tratamiento sintomático es fundamental reconocer los síntomas sensitivos negativos y positivos, para seleccionar el o los fármacos apropiados. Los dos errores más comunes que conducen a una respuesta subóptima a la terapia sintomática son la selección del fármaco inapropiado para los síntomas (p. ej., cuando se usa un neuromodulador para síntomas negativos) o la elección de una dosis insuficiente. Por supuesto, un desafío en el uso de neuromoduladores es la propia tolerancia del paciente a las dosis útiles, por lo que se debe establecer una estrategia de titulación adecuada que tenga siempre en miras el alcanzar la mejoría significativa de los síntomas.

 

Para los síntomas negativos, los neuromoduladores tienen pocos efectos, por lo que fármacos como el ácido tióctico (también conocido como ácido alfa-lipoico, un antioxidante) son preferibles. El ácido tióctico es el que cuenta con mayor evidencia derivada de ensayos clínicos y estudios observacionales, para el control de síntomas negativos (y positivos) tanto en monoterapia como en combinación con pregabalina y gabapentina. Secundariamente, el ácido alfa-lipoico se asocia con una disminución leve en la hiperglucemia. Otros fármacos usados con evidencia variable son los nucleótidos y componentes del complejo B en dosis variables.

 

Para el manejo de los síntomas positivos, los fármacos que disminuyen la activación anormal del sistema nervioso, como los gabapentinoides, son los de primera elección entre otros fármacos con distintos mecanismos, como los antidepresivos tricíclicos, medicamentos contra crisis epilépticas y otros más. De estos, pregabalina cuenta con amplia evidencia sobre su eficacia y seguridad, particularmente en el control del dolor neuropático por ND, alodinia y disestesias. Este medicamento puede ser usado en combinación con otros de distinto mecanismo, cuando la respuesta es subóptima o cuando coexisten síntomas negativos que podrían ser igualmente importantes o discapacitantes.

 

Un error común en la práctica es usar un neuromodulador en síntomas negativos o dosis insuficientes en síntomas positivos.

 

•          Síntomas negativos → ácido alfa-lipoico

•          Síntomas positivos/dolor → pregabalina o gabapentina

•          Síntomas mixtos → combinación

 

Conclusión

 

La neuropatía diabética es una complicación frecuente y discapacitante de la diabetes mellitus. Para los médicos generales, la clave está en detectarla temprano con exploración clínica sencilla, usar herramientas accesibles como el monofilamento y el MNSI y tratar según el tipo de síntomas (negativos o positivos). El control glucémico estable, junto con la intervención farmacológica adecuada, mejora de manera significativa la calidad de vida de los pacientes.

 

Bibliografía

 

1.     Derry S, Bell RF, Straube S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA. Pregabalin for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jan 23;1(1):CD007076. doi: 10.1002/14651858.CD007076.pub3.

2.     Feldman EL, Callaghan BC, Pop-Busui R, Zochodne DW, Wright DE, Bennett DL, et al. Diabetic neuropathy. Nat Rev Dis Primers. 2019 Jun 13;5(1):41.

3.     Gilron I, Robb S, Tu D, Holden RR, Jackson AC, Duggan S, Milev R. Randomized, double-blind, controlled trial of a combination of alpha-lipoic acid and pregabalin for neuropathic pain: the PAIN-CARE trial. Pain. 2024 Feb 1;165(2):461-469.

4.     Hicks CW, Selvin E. Epidemiology of Peripheral Neuropathy and Lower Extremity Disease in Diabetes. Curr Diab Rep. 2019 Aug 27;19(10):86.

5.     Lavalle-González FJ, Chiquete E, de la Luz J, Ochoa-Guzmán A, Sánchez-Orozco LV, Godínez-Gutiérrez SA; IDMPS-3W collaborative group (Mexico). Achievement of therapeutic targets in Mexican patients with diabetes mellitus. Endocrinol Nutr. 2012 Dec;59(10):591-8.

6.     Liu X, Xu Y, An M, Zeng Q. The risk factors for diabetic peripheral neuropathy: A meta-analysis. PLoS One. 2019 Feb 20;14(2):e0212574.

7.     Mangarov I, Voynikov Y, Petkova V, Iliev S, Kostadinova I, Marinov L, Nikolova I. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Peripheral Neuropathy: Addressing the Challenges and Complexities Surrounding a 70-Year-Old Compound. Curr Issues Mol Biol. 2025 May 29;47(6):402.

8.     Ochoa-Guzmán A, Tusié-Luna MT, Chiquete E, Medina-García A, Huerta-Chagoya A. The genetics of the most prevalent metabolic diseases in Mexicans. Gac Med Mex. 2025;161(1):9-17.

9.     Pingali U, Kammila S, Mekala P, Yareeda S, Penugonda S. A Study to Evaluate the Effect of Alpha-Lipoic Acid on Neuropathic Symptoms in Diabetic Neuropathy Patients on Gabapentin or Pregabalin. Cureus. 2024 Sep 27;16(9):e70299. doi: 10.7759/cureus.70299.

10.  Pingali U, Sravanasandya P, Mekala P, Yareeda S, Sireesha K, Khan I. A randomized, double-blind, placebo controlled study to evaluate the effect of alpha-lipoic acid on inhibition of ADP-and collagen-induced platelet aggregation ex vivo in diabetic neuropathy patients on gabapentin or pregabalin. J Postgrad Med. 2024 Oct 1;70(4):191-197.

11.  Prado MB Jr, Adiao KJB. Ranking Alpha Lipoic Acid and Gamma Linolenic Acid in Terms of Efficacy and Safety in the Management of Adults with Diabetic Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Can J Diabetes. 2024 Jun;48(4):233-243.e10.

12.  Rudroju N, Bansal D, Talakokkula ST, Gudala K, Hota D, Bhansali A, Ghai B. Comparative efficacy and safety of six antidepressants and anticonvulsants in painful diabetic neuropathy: a network meta-analysis. Pain Physician. 2013 Nov-Dec;16(6):E705-14. Erratum in: Pain Physician. 2014 Mar-Apr;17(2):203.

13.  Tang G, Wang Y, Wu J, Zhu R, Guo H, Zhang Y, Chen Z. Gut microbiota and diabetic neuropathy/peripheral artery disease: A two-sample Mendelian randomization study investigating risk factors for diabetic foot ulcers. Medicine (Baltimore). 2025 Aug 22;104(34):e43637.

14.  Zhao Y, Zhu R, Wang D, Liu X. Genetics of diabetic neuropathy: Systematic review, meta-analysis and trial sequential analysis. Ann Clin Transl Neurol. 2019 Oct;6(10):1996-2013.